Упрощённая теория старения / Теория о врождённом механизме старения / Старение как баланс разрушающего и восстанавливающего сигналинга /
Я считаю, что в организме есть специфическая система контроля состояния организма, направленная на активацию старения (как увеличения вероятности смерти организма), запускаемого при регистрации в системном кровотоке определённых лигандов старения вырабатываемых клетками. Выработка лигандов старения клетками может происходить как на фоне патологии в самой клетке, так и при проблемах на уровне межклеточного пространства, клеточных контактов и др. Старению в организме противостоит сигналинг направленный на восстановление и развитие организма. Он может компенсировать действие лигандов старения, даже омолаживать организм если интенсивность восстанавливающего сигналинга превосходит сигналинг от лигандов старения.
П.С.
Воз-можно дело в хроническом воспаление, на фоне которого в десятки раз повышается чувствительно рецепторов к «лигандам старения», которые запускают порочный круг разрушения тканей. Воспринимая эти лиганды запускаются провоспалительные процессы в тканях, усиливающиеся воспаление ещё больше увеличивает чувствительность к лигандам старения и так до значительного нарушения работы ткани с гиперплазией, фиброзом, апоптозом, нарушением клеточного взаимодействия и т.п.
Старение организма обусловлено балансом трёх типов сигналинга посылаемого клетками организма (как к своему окружению, так и к центральным регуляторным системам)
_ Первый тип, это сигналинг направленные на выполнение программы развития. Он сильно препятствует старению, возможно в нём есть механизм полного омоложения, но я об этом ничего не знаю. Примерами может служить регенерация конечностей или переход в стадию полипа из взрослой особи у бессмертных медуз.
_ Второй тип сигналинга, исходит от нормально функционирующих клеток организма. Он стимулирует разные восстановительные процессы, как на местном, так и на системном уровне, действуя и через регуляторные системы.
_ Третий тип сигналинга, уже от патологически изменённых клеток, он направлен на разрушение организма, как на местном уровне, так и на системном уровне. Как минимум нервная система (думаю иммунная и гормональная тоже), воспринимают этот сигналинг благодаря специальным рецепторам и запускают процессы воспаления и деградации в своей ткани, самоуничтожаясь и прекращая нормальную регуляцию организма.
Определение старения
Старение организма на базовом уровне это специфический процесс деградации вызванный действием сигналинга лигандов старения, развивающийся при неспособности компенсировать это действие процессами вызываемыми сигналингами развития и восстановления от нормальных клеток и нормально функционирующих регуляторных систем.
По мимо специфических лигандов старения, закреплённых эволюционно для контроля состояния организм и активации самоуничтожения при развитие опасных для вида патологий, существуют неспецифические лиганды старения. Они появляются на фоне развития болезней и также ведут к деградации организма, ускорению базового старения и уничтожению организма. Как правило, базовое старение не наблюдается в живой природе, к этому процессу подключается болезни с их неспецифической модуляцией старения.
_ В основе появления паталогических клеток начинающих вырабатывать негативный сигналинг может лежать энтропия, случайные процессы приводящие к накоплению ошибок, могут быть травмы и болезни. Однако речь идёт именно о специфической выработке негативного сигналинга на который эволюционно появились воспринимающие его рецепторы в других тканях, в том числе в ЦНС. Лиганды этого сигналинга взаимодействуют с этими рецепторами и запускают сигнальные каскады вызывающие старение организма. Организм стареет, когда эти сигнальные каскады не компенсируются каскадами вызывающими восстановление организма.
Различие между старением видов обусловленно:
1) набором сигнальных молекул старения на базовом уровне (особенностями специфической системы старения вида);
2) предрасположенностями к различным болезням у вида и значит особенностями неспецифического сигналинга старения;
3) возможностями вида компенсировать сигналинг (специфический и неспецифический)г старения позитивным сигналингом.
Сигнальные молекулы (специфические, базовые для старения)
В качестве сигналинга или сигнальных молекул могут выступать микроРНК упакованные в везикулы. Про них больше всего пишут. В этом состояние они хорошо проходят гематоэнцефалический барьер. Впрочем, сигнальными молекулами могут быть и любые другие типы молекул (например, миокины и адипомиокины), особенно паталогически изменённые к которым чувствительны ткани. Сигналингом могут быть и функциональные изменения и сдвиги в составе межклеточной жидкости.
Практические выводы из моего взгляда на старение
1) Соответственно, восстанавливая даже отдельный орган мы снижаем интенсивность негативного сигналинга и восстанавливаем интенсивность позитивного сигналинга, — боремся со старением. Тем самым человеческий организм в плане ремонта низводится к простым системам, вроде компьютера, автомобиля, самолёта, где ремонт / омоложение производится простой заменой изношенного блока (детали).
2) В рамках моих представлений старение можно назвать наследственной болезнью со специфическим, отдельным от других болезней, набором патогенетических, механизмов.
Мой девиз: От омоложения отдельных органов к омоложению тела!
Молодости или состояния идеальной индивидуальной нормы можно добиться тогда, когда все ткани и органы работают нормально,
Как чинить органы?
В настоящее время, в области трансплантологии происходит настоящая революция благодаря которой, в ближайшем бедующем мы сможем восстанавливать собственные органы с последующей аутотрансплантацией:
Скоро в трансплантологии научная революция! Аутотрансплантация органов после восстановления. «Машинная перфузия ex vivo (EVMP) — это метод сохранения органов, который применяется при трансплантации органов, позволяет длительно сохранять и контролировать органы в режиме реального времени. Постоянное совершенствование протоколов EVMP, особенно увеличение продолжительности хранения, проложило путь к его более широкому применению, в частности, для восстановления и модификации больных органов, а также для лечения опухолей и инфекций и регенеративных подходов. Более того, внедрение EVMP для доклинических исследований in vivo, улучшающих моделирование заболеваний, вызывает значительный интерес, обеспечивая при этом идеальный интерфейс для биоинженерии и генетических манипуляций. Эти подходы могут применяться не только при аллогенной и ксеногенной трансплантации, но и при аутологичной трансплантации, когда пациенты могут находиться на временной органной поддержке, в то время как больные органы лечатся ex vivo с последующей реимплантацией вылеченного органа.» Iske J, Schroeter A, Knoedler S, Nazari-Shafti TZ, Wert L, Roesel MJ, Hennig F, Niehaus A, Kuehn C, Ius F, Falk V, Schmelzle M, Ruhparwar A, Haverich A, Knosalla C, Tullius SG, Vondran FWR, Wiegmann B. Pushing the boundaries of innovation: the potential of ex vivo organ perfusion from an interdisciplinary point of view. // Front Cardiovasc Med. 2023 Oct 12;10:1272945. doi: 10.3389/fcvm.2023.1272945. eCollection 2023. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.202..
Кроме того, технологии способные восстанавливать отдельный орган человека должны, при минимальной модификации метода, также эффективно восстанавливать и организм в целом.
Не ту модель используем.
Не смотря на идентичность структуры лиганда, структура рецепторов одного и того же типа у разных видов может сильно различаться. В результате появляются особенности в запускаемых сигнальных путях, что меняет фармакодинамику одного и того же лиганда, действующего на один и тот же тип рецептора, но у разных видах животных. Так как сигнальные молекулы действуют через рецепторы, то эти же проблемы будут возникать при изучение старения и возможности повлиять на негативный сигналинг.
Поэтому, важно изучать работу лигандов на организме того вида, которому мы стремимся продлить жизнь, — на человеке.
Почему немецкие машины долговечнее китайских? Можем ли мы изучив секрет долговечности немецких машин продлить долговечность конкретных китайских машин? Нет, материалы, технологии разные. Долговечность конкретной машины сможем продлить лишь заменяя вышедшие из строя блоки. Также, изучив причины долговечности китов живущих более 200 лет мы лишь сможем констатировать наличие в их геноме закодированных благоприятных признаков не будучи в силах изменить свой геном. Только изучив особенности человека мы сможем изменить свою долговечность, найти оптимальный путь увеличения продолжительности жизни нашего вида.
Поэтому, именно для старения с его медленным течением, полиморфлогическим проявлением, размытостью картины, очень важно использовать модель конкретного вида. Но люди упорно держатся на моделях животных и уже столетие целенаправленного научного поиска прошло в пустую, на неподходящих моделях.
Надо работать на человеческой модели, если хотим победить старение!
Максимально удобная для изучения старения и подбора терапии модель человека, это изолированный орган, перфузируемый с помощью нормотермической перфузии.
Аргументы в пользу нормотермической перфузии, как идеальной модели для исследований технологий преодоления старения, я собрал тут — https://molodoy.biz/?page_id=45
Замечу, что успешная терапия на такой модели очень быстра может быть внедрена в клинику, так как органов не хватает, расширяют список критериев допустимых к трансплантации органов и такие органы как правило приходится восстанавливать, напрягая все достижения регенеративной медицины. Кроме того, большой % органов предназначенных для трансплантации признаётся непригоднымы и может быть легко задействован в научных исследованиях, да и каждая успешная тренсплантация ведёт к высвобождению органа от реципиента, который можно использовать в научных исследованиях, а в случае достаточно частого отторжения пересажанного органа произвести аутотрансплантацию восстановленного органа.
Дабы мой взгляд не выглядел обычным умозрительным суждением, я начинаю подбирать факты под утверждения
Эволюционные предпосылки
По идее, эволюционно, должна доминировать функция размножения. Именно сигналы от туда определять, когда сохранять жизнеспособность особи, а когда самоуничтожаться. Когда репродуктивная система разрушена, эволюционно выгодно запустить самоуничтожение особи и двигать отбор в направление отбора особей, которые это умеют делать. Не зря же секс является одним из самых сильных средств профилактики болезней (ссылка), способствует долголетию и количество партнёров хорошо коррелирует с биологическим возрастом (ссылка). Как репродуктивной системе сообщить мозгу, что пора умирать из-за вредной патологии в системе? Выработать на фоне патологии сигнальные микроРНК, упаковать их везикулы для прохождения гематоэнцефалического барьера и отправить в системный кровоток. Механизм универсальный и срабатывает при патологии других органов. Не даром специалисты обнаруживают связь между болезнями сердца, почек, печени и развитием нейродегенеративных заболеваний. Причем связь которую нельзя просто объяснить действием токсичных агентов продуцируемых на фоне дисфункции органа
Позитивный сигналинг:
Молодое тело оказывает мощное омолаживающее воздействие на мозг: а) «Эксперименты с гетерохронным парабиозом, сопровождаемые обширной транскриптомикой отдельных клеток, подтвердили способность молодой крови омолаживать множество тканей». https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422013770?via%3Dihub
б) Факторы циркуляции молодой крови как потенциальные терапевтические средства при возрастных нейродегенеративных и нейрососудистых заболеваниях. «Недавние исследования гетерохронного парабиоза на животных (метод объединения кровообращения двух животных) показали, что молодая кровь оказывает мощное омолаживающее действие на старение мозга» https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31400495/ + «гетерохронный парабиоз (при котором состав крови изменяется за счет соединения систем кровообращения молодых и старых животных) могут частично противодействовать возрастная потеря пластичности стареющей ЦНС. » https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4301186/ + «Нейродегенеративные заболевания представляют собой разрушительную группу состояний, которые вызывают прогрессирующую потерю целостности нейронов, влияя на когнитивные и двигательные функции у постоянно растущего числа пожилых людей. Попытки замедлить развитие нейродегенеративных заболеваний не увенчались успехом в клинике; однако новый терапевтический подход может быть основан на классических вмешательствах, таких как ограничение калорий, физические упражнения и парабиоз.» https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28815019/
Негативный сигналинг:
Стареющее тело посылает в головной мозг сигнальные молекулы, ведущие к нейродегенераративным процессам: а) В нейронах есть иммунные рецепторы, которые связываются с иммунно-активными лигандами появляющимися на фоне стареющего тела и в результате активации этих рецепторов: «Старение вызывает множество дегенеративных процессов во всем организме. Снижение когнитивных способностей является одним из характерных фенотипов старения, в основе которого лежит нейровоспаление и нейродегенерация, происходящие в мозге. В обзоре основное внимание уделяется роли различных иммунных рецепторов, экспрессируемых в клетках центральной и периферической нервной системы. Мы обсудим, как иммунные рецепторы в мозге действуют как стражи и эффекторы возрастных изменений в составе лигандов. В этом «супе из лигандов старости» некоторые иммунные рецепторы непосредственно способствуют чрезмерному ослаблению синапсов внутри нейронов, в то время как другие усиливают повреждающую воспалительную среду в мозге. В конечном счете, хроническое воспаление создает петлю положительной обратной связи, которая усиливает влияние взаимодействий иммунных лигандов и рецепторов в мозге, что приводит к необратимой потере синапсов и нейронов. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38299364/. б) «Однократное переливание старой крови вызывает признаки старения у молодых мышей в течение нескольких дней, а простое разбавление крови старых мышей физиологическим буфером, содержащим 5% альбумина, вызывает омоложение во многих тканях, указывая на существование циркулирующих факторов, которые способствовать процессу старения. (…)Теоретически нейтрализация этих факторов может иметь мощный эффект против старения (…)» https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422013770?via%3Dihub в) Старение сердца ведёт к нейродегенеративным заболеваниям: «Все большее число доклинических и клинических исследований подтверждают причинно-следственную связь между заболеваниями сердца и головного мозга. Кардиогенная деменция — это когнитивное нарушение, вызванное сердечной дисфункцией, которому уделяется все больше внимания исследователей.» https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38327496/ г) Болезни печени ведут к нейродегенеративным заболеваниям: «»Когнитивные нарушения, позиционируемые как промежуточная стадия между нормальным процессом старения и началом деменции, проявляются как серьезная проблема, связанная с этим заболеванием печени. Результаты исследований подчеркивают наличие нарушения исполнительной функции и глобального снижения когнитивных способностей у людей, у которых выявлен риск прогрессирования фиброза печени». https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38282346/ д) Состав крови и лимфы оказывает серьёзное влияние на старение мозга. «Роль B-клеток как фактора в развитие нейродегенерации и нейрозащиты. «Злоумышленники или защитники: многогранная роль В-клеток при заболеваниях ЦНС» https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38269112/
«Сердечная недостаточность – хроническое состояние, но у неё бывают и эпизоды резкого ухудшения, то, что у врачей называется острой декомпенсацией сердечной недостаточности, а в обиходе – сердечным приступом. Раз начавшись, приступы имеют свойство повторяться, усугубляя проблемы с другими органами (в частности, развивается хроническое заболевание почек). Сотрудники Токийского университета полагают, что одна из главных причин возвращающихся обострений сердечной недостаточности состоит в том, что эти эпизоды сказываются на иммунных клетках, которые усугубляют состояние сердца. В сердце, как и в других органах, есть иммунные клетки, причём разных видов. Как и везде, тут они нужны, чтобы вовремя уничтожать патогены, убирать клеточный мусор, заживлять повреждения; кроме того, есть особая разновидность макрофагов, которые в прямом смысле помогают сердцу биться. Исследователи обратили внимание на то, что после приступов сердечной недостаточности в сердце появляется много макрофагов с воспалительными настройками» (Костный мозг накапливает сердечную недостаточность, https://nkj.ru/news/50375/, 2024).
О роли сигналинга:
В статье «Нарушение обмена сообщениями между органами может сделать нас старыми» Science пишут, «ЗА ПОСЛЕДНИЕ ПАРУ десятилетий исследователи обнаружили, что передача сигналов на большие расстояния выходит за рамки нескольких желез и органов — поджелудочной железы, щитовидной железы, яичек и яичников, — которые выделяют знакомые гормоны, такие как инсулин и тестостерон. Сегодня большинство органов и тканей бомбардируют друг друга огромным разнообразием молекулярных посланий. Например, жир отправляет более 100 различных молекул, которые могут быть сигналами, а мышцы посылают более 600. Даже кости, которые долгое время считались сильными и молчаливыми, оказались болтливыми, тянущимися к мышцам, мозгу и т. д. и другие органы. …. Болтовня между органами может иметь мощное воздействие на здоровье. Например, когда у пациента развивается панкреатит (воспаление поджелудочной железы), «вероятность того, что воспалительная реакция распространится на легкие, составляет 50%», — говорит биохимик и молекулярный биолог Стефан Роуз-Джон из Кильского университета Кристиана-Альбрехта. Виновниками являются молекулы, которые поджелудочная железа выбрасывает в кровь. По его словам, когда поражаются легкие, панкреатит в половине случаев приводит к летальному исходу. … Ученые только начали каталогизировать какофонию тела. Кровь, например, богата молекулами, которые могут передавать межорганные сообщения, контролировать аспекты физиологии или влиять на старение. Даже вещества, которые не похожи на хорошо известные сигналы, могут действовать как посланники, как это поняли ученые, когда выяснилось, что такие газы, как оксид азота, могут воздействовать на органы. … Предыдущие исследования других ученых уже выявили два из них: жир и кишечник, но группа Ли обнаружила, что мозг мухи также взаимодействует с ее репродуктивными органами . …. Диммелер и его коллеги обнаружили, что причиной отступления нервов являются стареющие клетки, поврежденные клетки, которые с возрастом накапливаются в тканях. Когда исследователи удалили стареющие клетки из сердец мышей, обработав животных двумя препаратами, нервы восстановились. …. Потенциальные методы лечения часто не могут преодолеть гематоэнцефалический барьер — защитный слой, защищающий орган. Но работа его команды предполагает, что вместо этого врачи могли бы лечить более доступный орган, который затем передавал бы пользу мозгу через сообщения, которые могли бы преодолеть барьер, говорит он. …. Имаи считает, что открытия его команды о гипоталамусе и NAMPT также могут стать основой для новых методов лечения. NAMPT, высвобождаемый из жира, упакован в липидные сферы, называемые внеклеточными пузырьками (ВВ). Исследователи показали, что введение ЭВ, наполненных NAMPT, от молодых мышей позволяет пожилым грызунам жить на 10% дольше.
——
Транскрипционный фактор PAX5 активирует ретротранспозоны LINE1 человека, вызывая клеточное старение. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38866979/