Слайд 1. Введение / Слайд 2. Перфузия изолированных органов / Слайд 3. Перфузионные установки для трансплантологии / Слайд 4. Научная революция в области перфузии / Слайд 5 Разработка гомеостата для перфузии в СССР – России / Слайд 6. Преимущества биологической модели / Слайд 7. Восстановление / омоложение органов / Слайд 8. Слово специалистам / Слайд 9. От омоложения органов к омоложению организма / Слайд 10. От перфузии изолированных органов к сохранению головы (План Б) / Слайд 11. Новое тело / Слайд 12. Состояние проекта / Слайд 13. Дорожная карта проекта / Слайд 14. Заработок на внедрение терапевтических методов / Слайд 15. Заработок на производстве оборудования / Слайд 16. Как ускорить разработку гомеостата для головы? / Слайд 17. Выводы / Слайд 18. Спасибо за внимание!
Только картинки презентации тут.
ТЕКСТ ПРЕЗЕНТАЦИИ + ПОЯСНЕНИЯ
Слайд 1. Введение.
Уважаемые друзья и коллеги! Тема моего сообщения, — «ОТ ОМОЛОЖЕНИЯ ОРГАНОВ К ОМОЛОЖЕНИЮ ОРГАНИЗМА И СОХРАНЕНИЮ ГОЛОВЫ«.
Подобно многим я задумался, как оказаться на острие научно-технического прогресса, чтоб в числе первых воспользоваться плодами дарующими продление жизни и омоложение. Мое внимание привлекла перфузии изолированных органов.
Этой презентацией я хочу пригласить Вас вмести со мной пройти по увлекательному миру перфузии изолированных органов, открыть на этом пути технологии омоложения и продления жизни, или в крайнем случае сохранить свою личность с помощью перфузионной установки до ожидания нового, лучшего тела. В
Пояснения к слайду 2
Вы можете прочитать дополнительную аргументацию в пользу использования перфузии изолированных органов на специально подготовленной странице.
Слайд 2. Перфузия изолированных органов.
Уже более ста лет разрабатываются различные системы для перфузии практически любых органов и конечностей. На картинке представлена схема типичной установки для перфузии изолированного сердца по методу Лангендорфа.
На данной модели можно исследовать механические и физиологические свойства органов, моделировать различные заболевания, тестировать лекарственные вещества, но главное эти установки стали применять в трансплантологии.
Пояснения. Далее к слайду 3.
Источник картинки, — «Isolated Perfused Hearts for Cardiovascular Research: An Old Dog with New Tricks«, 2024.
Слайд 3. Перфузионные установки для трансплантологии.
На картинке представлены перфузионные системы для сохранения и восстановления лёгких перед трансплантацией. Такие же системы существу и для других органов. Хотя этот метод в трансплантологии применяется с 2010 года, но только после одобрения FDA в 2020 году интерес к методу в клинике начинает резко увеличиваться.
Пояснения. Далее к слайду 4.
Источник картинки: СОХРАНЕНИЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ДОНОРСКИХ ЛЕГКИХПРИ НОРМОТЕРМИЧЕСКОЙ EX VIVO ПЕРФУЗИИ. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Богданов Владимир Константинович (НМИЦ трансплантологии и искусственных органов имени академика В. И. Шумакова, 2023).
Слайд 4. Научная революция в области перфузии.
Можно констатировать наличие научной революции в области перфузии изолированных органов. Значительно увеличивается число научных обзоров по теме. Так с 2012 по 2023 год, число обзоров на поисковый запрос mashin perfusion увеличилось в 6,5 раз (14->91), а статей вообще, в 5,6 раза..
ведётся поиск новых подходов, например, ксеноперфузия (2),
ставятся рекорды по длительности перфузии органов, уже до 2 недель для перфузии изолированной печени (3),
метод стал значительно более широко применяться в клинике, как в трансплантологии, так и в качестве экстракорпоральной перфузии органов во время операций (4).
Пояснения. Далее к слайду 5.
1_ Поиск в pubmed.ncbi.nlm.nih.gov по запросу «perfusion ex vivo«; neural interface; machine perfusion.
2_ Источник картинки. Техника ксеногенной перекрестной циркуляции для поддержки легких донора человека ex vivo, 2022.
3_ Источник картинки. Длительная нормотермическая перфузия ex situ разделенной печени человека в течение более 1 недели, 2023.
4_ Экстракорпоральное кровообращение (ЭКК) необходимо для искусственного кровообращения во время кардиохирургических операций и экстракорпоральной мембранной оксигенации или мембран в ходе экстракорпоральной сердечно-легочной поддержки (ссылка); Хотя ЭКК это не перфузия изолированного органа, кровь только дополнительно оксигенируется при перфузии, но сейчас предпринимаются попытки научиться перфузировать изолированный мозг для борьбы с осложнениями при ЭКК. См: Поддержание функции мозга свиньи под контролем экстракорпорального пульсационного кровообращения (ЭПСС), 2023; Церебральная ауторегуляция: цель улучшения неврологических результатов при экстракорпоральном жизнеобеспечении, 2024; Российские онкологи первыми в мире провели изолированную перфузию головного мозга обезьяны, 2021;
Слайд 5 Разработка гомеостата для перфузии в СССР – России
В СССР создание подобных установок ведётся с 60-ых годов прошлого века. Были достигнуты хорошие показатели, так на сегодняшний день модель Гомеостат -3 способна сохранять изолированную печень до 5 суток. Но как только перфузия изолированных органов обрела клиническую практику в трансплантологии стали быстро преодолевать прошлые рекорды. Простая модификация коммерческой установки позволила перфузировать печень до 2 недель (1).
Пояснения. Далее к слайду 6.
Источник картинок, — https://homeostat.krasn.ru/history
1_ «»Кроме того, это было достигнуто за счет модификации коммерчески доступной системы перфузии печени легкодоступными компонентами (оксигенаторы длительного действия, газовый смеситель, диализный фильтр)». https://www.nature.com/articles/s41467-023-40154-8
Слайд 6. Преимущества биологической модели
На мой взгляд, изолированный, нормотермически перфузируемый орган человека, это идеальная модель для отработки и проверки эффективности технологий омоложения. Здесь представлена таблица сравнения различных биологических моделей, но в отличие от остальных моделей, мы можем работать не с искусственно вызванной болезнью, а с естественно развивающемся в живом организме паталогическим процессом, сложность органа намного ближе к сложности организма чем у органах на чипе, и главное, в случае эффективности изучаемого метода мы получаем терапевтический результат, так как восстановленный орган можно вернуть в организм для последующей работы. Нехватка органов для трансплантации заметно облегчает использовать этот результат в клинике.
Пояснения. Далее к слайду 7.
Оригинал картинки, — «13_ Технологии «Органы на чипах»: руководство от моделей заболеваний к возможностям разработки лекарств» https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37060819/ 2023. К картинке добавлена колонка EVMP
MTF -; ООС — «Органы на чипах»; EVMP – ex vivo машинная перфузия
«Сегодня исследования лекарств основаны на использовании традиционных 2D-культур клеток in vitro и экспериментах на животных, которые не позволяют должным образом предсказать клиническую эффективность, токсичность и побочные эффекты терапии у людей , поскольку они неадекватны для воспроизведения физиологии человека» (13).
1_»«Доклинические исследования на людях. Возможность сохранения твердых органов в перфузируемой физиологической среде открывает новую область для доклинических исследований, подобных in vivo , с потенциалом ускорения клинического перехода к новым терапевтическим подходам. Таким образом, был разработан большой выбор животных моделей ЭВМП почек, печени и органов грудной клетки, что одновременно облегчает исследование терапевтических схем для различных моделей заболеваний. Однако многочисленные различия, например, между моделями перфузии на грызунах и людях, ограничивают трансляционную значимость этих исследований из-за более низкого перфузионного потока EVMP в моделях на крысах ( 204_1 ) и гиперчувствительности к перфузионным растворам на основе декстрана, чего не происходит у людей ( 205). _1). Более того, широкий спектр заболеваний, в частности, различные модели злокачественных опухолей на животных, все еще не могут быть переносимы из-за сильной гетерогенности туморогенеза ( 206_1 ). Напротив, использование органов умерших пациентов дает возможность протестировать новые фармакотерапевтические методы лечения на соответствующих моделях заболеваний человека и позволяет более точно прогнозировать эффективность терапии по сравнению с моделями на животных. » см — Раздвигая границы инноваций: потенциал перфузии органов ex vivo с междисциплинарной точки зрения. // https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.2023.1272945/full (2023);
19_Использование нормотермической перфузии ex situ всей печени человека для доклинической оценки вектора AAV https://www.nature.com/articles/s41467-024-46194-y 2024 «Модель, включающая человеческий орган, снабжаемый человеческой кровью и поддерживающий температуру тела, предлагает поразительно точное приближение к физиологическим условиям человека. … Это означает исключительный потенциал этой модели в ускорении прогресса в области генной терапии, опосредованной печенью – как вирусной, так и потенциально невирусной – путем проведения исследований, которые точно имитируют клинические сценарии, в которых в конечном итоге будет применена генная терапия. … Наконец, модель эксплантата печени человека ex situ открывает захватывающие возможности для разработки различных векторов AAV с помощью подходов направленной эволюции. Его уникальная особенность сохранения нативной структуры печени и внеклеточного матрикса человека делает его идеальной платформой для совершенствования стратегий, таких как детаргетинг HSPG, описанный ранее в гуманизированной модели FRG 19 . В целом, мы считаем, что эксплантат печени человека является одной из лучших биологически и клинически прогнозируемых доклинических моделей, доступных сегодня, поскольку он предоставляет ценную возможность для развития и оценки вектора в контексте всего органа с неповрежденной архитектурой и зонированием органа. наличие человеческой крови.»
Относительно источника человеческих органов для экспериментов, то обычно используют органы не допущенные к трансплантации, таких около 10% от общего пула донорских органов, либо органы оставшиеся после трансплантации полученные от реципиента.
Например, _18_ «При использовании печени, которую нельзя было использовать в нашем центре для трансплантации, сохранение ex situ достигалось на срок более 7 дней и максимум до 13 дней».
_22_ «Translatability of life-extending pharmacological treatments between different species» (Возможность перевода продлевающих жизнь фармакологических методов лечения между разными видами) 2024 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38797976/ «Уменьшение величины положительного эффекта по мере увеличения сложности антивозрастных методов лечения очевидно. Например, мы отметили, что положительный эффект метформина снизился с 50% у Saccharomyces cerevisiae до незначительного (если вообще был) эффекта у людей. Аналогично, эффекты ресвератрола снижались почти линейно с 70% у S. cerevisiae до 41% при СД , до 30% у Caenorhabditis elegans и до 26% у грызунов. Стоит отметить, что у людей, хотя люди, соблюдающие диету с ресвератролом «через день», казалось, жили дольше, эта разница не была статистически значимой.» см. картинку.
Еще цитата «На первый взгляд артерии крысы ex vivo ведут себя аналогично артериям человека. Исследования показали, что ткани крыс вызывают те же изменения сократимости, что и люди, в отношении обычных вазоконстрикторов и вазодилататоров и даже в отношении многих других, менее часто используемых препаратов, таких как каннабидиол (КБД),6 мевалонат7 и FK506.8. Когда Барановска-Кучко и др. изучив реакцию артерий крысы и человека на КБД, они обнаружили, однако, что за наблюдаемыми реакциями релаксации стоят разные фармакологические механизмы.2 У людей реакция была эндотелиально-зависимой и опосредована рецепторами KCa и IP, EP4 и TRPV1.2 Но у крыс расслабление было независимым от эндотелия и опосредовано рецептором CB1, что позволяет предположить разный механизм действия между крысами и людьми.» https://www.reprocell.com/blog/biopta/rat-aorta
Слайд 7. Восстановление / омоложение органов
Орган при нормотермической перфузии очень удобно расположен для большинства типов терапий, это и сложные хирургические операции, и сверхвысокие дозы препарата особенно эффективные при злокачественных новообразованиях или инфекциях (без системного побочного воздействия), или наоборот точечное воздействие небольшими дозами дорогих лекарственных препаратов, это и трансплантация митохондрий и генная терапия, и тканевая биоинженерия. При этом результат терапии легко визуализировать, оценить результат восстановления органа.
Пояснения. Далее к слайду 8.
Картинка собрана из двух картинок из этого источника: «Раздвигая границы инноваций: потенциал перфузии органов ex vivo с междисциплинарной точки зрения» // https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.2023.1272945/full (2023);
9_Современные и будущие направления регенерации органов с помощью мезенхимальных стволовых клеток и продуктов их производных при динамическом консервировании печени https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36557029/ 2022: «Технология машинной перфузии снижает ишемически-реперфузионное повреждение и позволяет оценить жизнеспособность этих органов, ограничивая процент их выбраковки и улучшая краткосрочные и долгосрочные результаты после трансплантации. Более того, поддерживая метаболическую активность трансплантата, метод нормотермической консервации гарантирует уникальную платформу для проведения регенеративной терапии ex vivo.»
«Терапевтические средства при аппаратной перфузии донорских органов» , Трансплантология, 2024 https://www.jtransplantologiya.ru/jour/article/view/860
_1 «Биоинженерия считается инновационным и многообещающим будущим подходом, способным восстановить больные органы ( 173_1 ). Таким образом, EVMP предлагается в качестве многообещающего интерфейса для доставки клеточных продуктов исключительно в орган-мишень. Поразительно, но недавнее исследование впервые сообщило об успешном приживлении органоидов холангиоцитов во внутрипеченочное желчное дерево во время ЭВМП, одновременно предоставив доказательство концепции о том, что эти органоиды могут восстанавливать поврежденные желчные протоки. … Помимо лечения больных органов во время ЭВМП с последующей реимплантацией, предполагается, что биоинженерия позволит воссоздать части тканей для последующей имплантации в качестве альтернативной стратегии трансплантации органов. Поэтому EVMP был предложен в качестве интерфейса для децеллюляризации и рецеллюляризации биоискусственных органов в физиологических условиях с последующей имплантацией ( 175 , 176 ). В целом, децеллюляризация была достигнута в широком диапазоне органов во время ЭВМП с сохранением архитектуры органов и компонентов ЕСМ в дополнение к низким уровням ДНК и физиологическому содержанию гликозаминогликанов, а также химических и механических компонентов ЕСМ ( 177 ). Более того, было показано, что введение эндотелиальных клеток-предшественников плаценты человека (EPC) во время EVMP индуцирует успешную рецеллюляризацию с пролиферативными EPC, репопуляционными в почках, легких и интиме сосудов задних конечностей. …. Поразительно, но последующая гетеротопическая трансплантация реципиентам-свиньям с ослабленным иммунитетом привела к непрерывной перфузии in vivo реваскуляризированной биоинженерной печени (rBEL) в течение 15 дней ( 180 ). … Трансплантация митохондрий представляет собой дополнительный и очень новый подход к изменению гомеостаза тканей и больных органов, который может иметь трансляционное значение для регенеративной терапии на основе EVMP ( 181 ). Действительно, было продемонстрировано, что митохондриальный перенос улучшает ИРИ в широком спектре органов, а также улучшает дисфункцию патологической ткани. Например, введение митохондрий в сердца диабетических крыс после ИРИ привело к восстановлению функции левого желудочка и уменьшению размера инфаркта ( 182 ). …. Важно отметить, что большинство исследований показали, что терапевтические эффекты однократного введения митохондрий могут быть временными. Таким образом, EVMP может обеспечить более высокие дозы и длительное воздействие векторов, несущих митохондрии, обеспечивая при этом интерфейс для определения момента времени и пути введения, а также влияния повторяющихся циклов ( 186 ). Биоинженерные подходы с использованием EVMP также используются для создания иммунотолерантности, чтобы эффективно противодействовать как пожизненному приему иммунодепрессантов, так и риску хронического отторжения. Один из подходов был сосредоточен на генетической модификации комплекса MHC и минорных антигенов гистосовместимости (mHag) сосудистого эндотелия.»
_15_ «Недавнее клиническое использование перфузионного устройства ex vivo при трансплантации сердца открывает уникальную возможность лечения сердечных аллотрансплантатов с помощью терапевтических вмешательств для улучшения функции и предотвращения вредных реакций реципиента. …. Эффективная доставка к сердцу терапевтических вмешательств, таких как генная, клеточная или иммунотерапия, является существенным препятствием для клинического применения 4 , 5 . Технология, представленная перфузионными устройствами ex vivo, позволяет непрерывно перфузировать трансплантаты, поддерживая их в нерабочем, но метаболически активном состоянии 6 – 9 . Это дает уникальную возможность лечить все сердце с помощью передовых методов лечения, сводя к минимуму потенциальные побочные эффекты системной доставки 10 – 13 . Еще одним преимуществом использования перфузионных устройств ex vivo для терапевтической доставки является то, что они позволяют вводить лекарства в коронарное кровообращение в течение длительных периодов времени, что невозможно при использовании традиционных методов холодного статического хранения. Это позволяет обеспечить более глобальную доставку терапевтических средств к трансплантату 14 . «
High-throughput CRISPR technology: a novel horizon for solid organ transplantation. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38239344/
Ex Vivo Gene Therapy in Organ Transplantation: Considerations and Clinical Translation. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38131288/
Слайд. 8 Слово специалистам
Итак у нас научно-техническая революция, удобный интерфейс для диагностика-терапевтического воздействия, идеальная биологическая модель для поисков методов омоложения и вывода успешных методов в клиническую практику.
Iske J, Schroeter A, Knoedler S, Nazari-Shafti TZ, Wert L, Roesel MJ, Hennig F, Niehaus A, Kuehn C, Ius F, Falk V, Schmelzle M, Ruhparwar A, Haverich A, Knosalla C, Tullius SG, Vondran FWR, Wiegmann B. Pushing the boundaries of innovation: the potential of ex vivo organ perfusion from an interdisciplinary point of view. // Front Cardiovasc Med. 2023 Oct 12;10:1272945. doi: 10.3389/fcvm.2023.1272945. eCollection 2023.
Слово специалистам в области: «Машинная перфузия ex vivo (EVMP) — это метод …. позволяет длительно сохранять и контролировать органы в режиме реального времени … применяется … для восстановления и модификации больных органов, а также для лечения опухолей и инфекций и регенеративных подходов …. обеспечивает идеальный интерфейс для биоинженерии и генетических манипуляций. Эти подходы могут применяться не только при аллогенной и ксеногенной трансплантации, но и при аутологичной трансплантации, когда пациенты могут находиться на временной органной поддержке, в то время как больные органы лечатся ex vivo с последующей реимплантацией вылеченного органа. …. EVMP стал важным инструментом доклинических исследований, позволяющим проводить доклинические фармакологические исследования, подобные in vivo , с потенциалом ускорения клинического перехода к новым терапевтическим подходам.»
Слайд 9. От омоложения органов к омоложению организма
Итак, у нас научная революция, идеальная модель проверки и внедрения омолаживающей терапии и упрощенный путь внедрения технологий в клиническую практику. Теперь я попытаюсь обосновать, почему омоложение органа позволяет омолаживать организм в целом.
Молодость, — состояние идеальной индивидуальной нормы (20-25 лет).
Омоложение, — восстановление идеальной индивидуальной нормы.
1_ Методы которыми можно омолодить целый орган легко модифицировать и для омоложения организма в целом и для восстановления органа внутри организма без изъятия органа. Например, снабдив МСК каркасами заполненными магнитными частицами для целенаправленной доставки с помощью внешнего магнитного поля.
2_ Больной, старый орган значительно ускоряет старение, а молодой оказывает омолаживающее действие. Например, наличие практически любого хронического заболевания разных органов является фактором риска развития заболеваний.
Примечание. Далее к слайду 10.
2_
Позитивный сигналинг:
Молодое тело оказывает мощное омолаживающее воздействие на мозг: а) «Эксперименты с гетерохронным парабиозом, сопровождаемые обширной транскриптомикой отдельных клеток, подтвердили способность молодой крови омолаживать множество тканей». https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422013770?via%3Dihub
б) Факторы циркуляции молодой крови как потенциальные терапевтические средства при возрастных нейродегенеративных и нейрососудистых заболеваниях. «Недавние исследования гетерохронного парабиоза на животных (метод объединения кровообращения двух животных) показали, что молодая кровь оказывает мощное омолаживающее действие на старение мозга» https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31400495/ + «гетерохронный парабиоз (при котором состав крови изменяется за счет соединения систем кровообращения молодых и старых животных) могут частично противодействовать возрастная потеря пластичности стареющей ЦНС. » https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4301186/ + «Нейродегенеративные заболевания представляют собой разрушительную группу состояний, которые вызывают прогрессирующую потерю целостности нейронов, влияя на когнитивные и двигательные функции у постоянно растущего числа пожилых людей. Попытки замедлить развитие нейродегенеративных заболеваний не увенчались успехом в клинике; однако новый терапевтический подход может быть основан на классических вмешательствах, таких как ограничение калорий, физические упражнения и парабиоз.» https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28815019/
Негативный сигналинг:
Стареющее тело посылает в головной мозг сигнальные молекулы, ведущие к нейродегенераративным процессам: а) В нейронах есть иммунные рецепторы, которые связываются с иммунно-активными лигандами появляющимися на фоне стареющего тела и в результате активации этих рецепторов: «Старение вызывает множество дегенеративных процессов во всем организме. Снижение когнитивных способностей является одним из характерных фенотипов старения, в основе которого лежит нейровоспаление и нейродегенерация, происходящие в мозге. В обзоре основное внимание уделяется роли различных иммунных рецепторов, экспрессируемых в клетках центральной и периферической нервной системы. Мы обсудим, как иммунные рецепторы в мозге действуют как стражи и эффекторы возрастных изменений в составе лигандов. В этом «супе из лигандов старости» некоторые иммунные рецепторы непосредственно способствуют чрезмерному ослаблению синапсов внутри нейронов, в то время как другие усиливают повреждающую воспалительную среду в мозге. В конечном счете, хроническое воспаление создает петлю положительной обратной связи, которая усиливает влияние взаимодействий иммунных лигандов и рецепторов в мозге, что приводит к необратимой потере синапсов и нейронов. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38299364/. б) «Однократное переливание старой крови вызывает признаки старения у молодых мышей в течение нескольких дней, а простое разбавление крови старых мышей физиологическим буфером, содержащим 5% альбумина, вызывает омоложение во многих тканях, указывая на существование циркулирующих факторов, которые способствовать процессу старения. (…)Теоретически нейтрализация этих факторов может иметь мощный эффект против старения (…)» https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422013770?via%3Dihub в) Старение сердца ведёт к нейродегенеративным заболеваниям: «Все большее число доклинических и клинических исследований подтверждают причинно-следственную связь между заболеваниями сердца и головного мозга. Кардиогенная деменция — это когнитивное нарушение, вызванное сердечной дисфункцией, которому уделяется все больше внимания исследователей.» https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38327496/ г) Болезни печени ведут к нейродегенеративным заболеваниям: «»Когнитивные нарушения, позиционируемые как промежуточная стадия между нормальным процессом старения и началом деменции, проявляются как серьезная проблема, связанная с этим заболеванием печени. Результаты исследований подчеркивают наличие нарушения исполнительной функции и глобального снижения когнитивных способностей у людей, у которых выявлен риск прогрессирования фиброза печени». https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38282346/ д) Состав крови и лимфы оказывает серьёзное влияние на старение мозга. «Роль B-клеток как фактора в развитие нейродегенерации и нейрозащиты. «Злоумышленники или защитники: многогранная роль В-клеток при заболеваниях ЦНС» https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38269112/
«Сердечная недостаточность – хроническое состояние, но у неё бывают и эпизоды резкого ухудшения, то, что у врачей называется острой декомпенсацией сердечной недостаточности, а в обиходе – сердечным приступом. Раз начавшись, приступы имеют свойство повторяться, усугубляя проблемы с другими органами (в частности, развивается хроническое заболевание почек). Сотрудники Токийского университета полагают, что одна из главных причин возвращающихся обострений сердечной недостаточности состоит в том, что эти эпизоды сказываются на иммунных клетках, которые усугубляют состояние сердца. В сердце, как и в других органах, есть иммунные клетки, причём разных видов. Как и везде, тут они нужны, чтобы вовремя уничтожать патогены, убирать клеточный мусор, заживлять повреждения; кроме того, есть особая разновидность макрофагов, которые в прямом смысле помогают сердцу биться. Исследователи обратили внимание на то, что после приступов сердечной недостаточности в сердце появляется много макрофагов с воспалительными настройками» (Костный мозг накапливает сердечную недостаточность, https://nkj.ru/news/50375/, 2024).
О роли сигналинга:
В статье «Нарушение обмена сообщениями между органами может сделать нас старыми» Science пишут, «ЗА ПОСЛЕДНИЕ ПАРУ десятилетий исследователи обнаружили, что передача сигналов на большие расстояния выходит за рамки нескольких желез и органов — поджелудочной железы, щитовидной железы, яичек и яичников, — которые выделяют знакомые гормоны, такие как инсулин и тестостерон. Сегодня большинство органов и тканей бомбардируют друг друга огромным разнообразием молекулярных посланий. Например, жир отправляет более 100 различных молекул, которые могут быть сигналами, а мышцы посылают более 600. Даже кости, которые долгое время считались сильными и молчаливыми, оказались болтливыми, тянущимися к мышцам, мозгу и т. д. и другие органы. …. Болтовня между органами может иметь мощное воздействие на здоровье. Например, когда у пациента развивается панкреатит (воспаление поджелудочной железы), «вероятность того, что воспалительная реакция распространится на легкие, составляет 50%», — говорит биохимик и молекулярный биолог Стефан Роуз-Джон из Кильского университета Кристиана-Альбрехта. Виновниками являются молекулы, которые поджелудочная железа выбрасывает в кровь. По его словам, когда поражаются легкие, панкреатит в половине случаев приводит к летальному исходу. … Ученые только начали каталогизировать какофонию тела. Кровь, например, богата молекулами, которые могут передавать межорганные сообщения, контролировать аспекты физиологии или влиять на старение. Даже вещества, которые не похожи на хорошо известные сигналы, могут действовать как посланники, как это поняли ученые, когда выяснилось, что такие газы, как оксид азота, могут воздействовать на органы. … Предыдущие исследования других ученых уже выявили два из них: жир и кишечник, но группа Ли обнаружила, что мозг мухи также взаимодействует с ее репродуктивными органами . …. Диммелер и его коллеги обнаружили, что причиной отступления нервов являются стареющие клетки, поврежденные клетки, которые с возрастом накапливаются в тканях. Когда исследователи удалили стареющие клетки из сердец мышей, обработав животных двумя препаратами, нервы восстановились. …. Потенциальные методы лечения часто не могут преодолеть гематоэнцефалический барьер — защитный слой, защищающий орган. Но работа его команды предполагает, что вместо этого врачи могли бы лечить более доступный орган, который затем передавал бы пользу мозгу через сообщения, которые могли бы преодолеть барьер, говорит он. …. Имаи считает, что открытия его команды о гипоталамусе и NAMPT также могут стать основой для новых методов лечения. NAMPT, высвобождаемый из жира, упакован в липидные сферы, называемые внеклеточными пузырьками (ВВ). Исследователи показали, что введение ЭВ, наполненных NAMPT, от молодых мышей позволяет пожилым грызунам жить на 10% дольше.
Слайд 10. От перфузии изолированных органов к сохранению головы (План Б)
Опыт подсказывает, что несмотря на обещания скорой победы над старением, которые мы слышим от учёных регулярно последние сто лет, достижений пока не заметно. Науке пока не известны увеличивающие продолжительность жизни человека геропротекторы, режимы питания, гимнастики или что-то подобное. Мы только знаем, как не сокращать продолжительность жизни вредными привычками, факторами риска. Поэтому необходим план Б, в случае если тело начнёт отказывать раньше разработанных методов омоложения.
Думаю не ошибусь если скажу, что при 90% смертей голова (личность) находится в относительном порядке и смерть наступает из-за проблем с телом. Поэтому, в такой ситуации, пересадка головы на перфузионную установку балы бы спасением, особенно с учётом возможности восстановления мозга терапиями отработанными на других изолированных органах. В ходе реализации проекта будет происходить постоянное совершенствование перфузионных систем пока мы не научимся поддерживать органы неограниченно долго, предотвращать развитие инфекции, контролировать необходимый состав перфузионного раствора очищая его от вредных метаболитов.
Первые опыты с перфузией отдельной головы проводились в 1924 году, тогда на аппарате искусственного кровообращения голова собаки прожила 2 часа (1). В 2019 году на специально созданной установке проводили перфузию изолированного мозга свиньи, полученного через несколько часов после смерти животного (2). Был отмечен большой потенциал нервной ткани к восстановлению.
Кроме того, в России и других странах продемонстрирована возможность экстракорпорального кровообращения головы животного (обезьяна и свинья), во время операции (3).
Примечание. Далее к слайду 11.
Картинка взята из тг канала Транспозонов чат — https://t.me/transposons_chat
1_ «С.С. Брюхоненко в 1920 г. начал разрабатывать в эксперименте методику регионарного ИК головного мозга. Для выключения мозга животного из системного кровообращения С.С. Брюхоненко разработал два способа: способ сепарированной головы собаки, при котором перевязывались сонные артерии и яремные вены, но оставались неповрежденными нервные связи головы с организмом, и способ изолированной, т. е. полностью отделенной от туловища головы собаки. И в первом, и во втором случаях циркуляция крови в головном мозге собаки поддерживалась с помощью изобретенного С.С. Брюхоненко и усовершенствованного совместно с С.И. Чечулиным в 1922—1924 гг. первого в мире автоматического аппарата ИК, названного «автожектором» [1, 6]. Как писал С.С. Брюхоненко, «этот прибор предназначался первоначально для работ с изолированной головой собаки, предпринятых совместно с доктором С.И. Чечулиным. (…) Впервые С.С. Брюхоненко и С.И. Чечулин продемонстрировали автожектор на II Всероссийском съезде патологов в сентябре 1925 г. [9]. В мае 1926 г. на II Всероссийском съезде физиологов они поставили широко известный опыт по оживлению изолированной головы собаки с помощью ИК, чем наглядно доказали возможность поддержания жизни ЦНС перфузией головного мозга оксигенированной кровью [3, 19, 21]». [ссылка]. Работу данного устройства можно увидеть в документальном фильме [ссылка]. + видео.
2_ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6844189/ «Здесь мы описываем восстановление и поддержание микроциркуляции, а также молекулярных и клеточных функций интактного мозга свиньи в нормотермических условиях ex vivo до 4 часов после смерти. Мы разработали экстракорпоральную пульсирующую перфузионную систему и бесклеточный, некоагуляционный, эхогенный и цитопротекторный перфузат на основе гемоглобина, который способствует восстановлению после аноксии, уменьшает реперфузионное повреждение, предотвращает отек и метаболически поддерживает энергетические потребности мозга».
3_ Про экстракорпоральную перфузию головы см пояснение к слайду 4.
https://www.nature.com/articles/s41598-023-39344-7 экстрокорп перф головы свиньи. Важной проблемой является нейрологические
проблемы при экстракорпоральной перфузии и активно ищут их решение — https://link.springer.com/article/10.1007/s12028-024-02002-5
Слайд 11 Новое тело
Замечу, что скучать голове не придётся, благодаря виртуальной реальности и нейроинтерфейсам мы можем не только получать любые ощущения, осознавать себя в любых телах и путешествовать по любым мирам, но и управлять гаджетами для научной работы и даже управлять телом. В области нейрочипов также происходит революция, в 2018 году нейрочип с 64 электродами позволил парализованному пройти 145 метров в экзоскелете, сейчас количество электродов в нейрочипах для человека достигает 4 тысяч, а в экспериментах на животных уже используют чипы с десятками тысяч электродов.
Примечание. Далее к слайду 12.
Рекорд по чипам https://arstechnica.com/science/2024/05/neuralink-rival-sets-brain-chip-record-with-4096-electrodes-on-human-brain/ статья о парализованом https://www.techinsider.ru/science/news-511072-ekzoskelet-vernul-paralizovannomu-vozmozhnost-hodit/
Слайд 12 Состояние проекта
Коллектив
_ Ведущий инженер-конструктор НИИ. Разработка электроники, механики, софта верхнего/нижнего уровня.
_ Врач биохимик, научный сотрудник НМИЦ Кардиологии. Медико-биологическая часть проекта.
Оборудование
_ Старая, нефункциональная установка для перфузии изолированного сердца по методу Лангендорфа. В процессе восстановления.
_ Возможно, к декабрю 2024, появится коммерческая система работы с изолированным сердцем по методу Лангендорфа.
_ Разрабатывается экономически более дешёвая и более автоматизированная система для работы с изолированным сердцем по методам Лангендорфа и Нили.
База: Научная лаборатория с доступом к виварию.
В проект нужны учёные, конструкторы, программисты.
Слайд 13. Дорожная карта проекта
Сейчас мы пытаемся пройти путь от освоения метода, до создание перфузионной лаборатории с возможностью работы, как с изолированными органами животных, так и человека. При этом предполагается создавать собственные варианты установок, заточенных под проверку антивозрастных технологий, собственные растворы для перфузии и протоколы исследований. Предполагается построение сети взаимодействий с различными лабораториями с целью продвижения метода в массы, помощи в освоением метода и совместной работе над решением поставленных задач.
Слайд 14. Заработок на внедрение терапевтических методов
В перфузионной лаборатории мы можем отрабатывать технические аспекты предлагаемой технологии на установке для изолированных органов грызунов, проверить эффективность технологии для сохранения и восстановления органов человека и в случае успеха обеспечить быстрый выход в клинику, благодаря огромному спросу на органы, ведь это по настоящему вопрос жизни или смерти пациента. Сеть таких лабораторий поможет масштабировать бизнес, который резко взлетит, как только внедрятся технологии ретрансплантации органов после восстановления. По сути, такие лаборатории понадобятся при каждом центре трансплантологии.
Рост рынков регенеративной медицины (1) и трансплантации органов (2) свидетельствуют, что спрос на указанные услуги будет большим и постоянно растущим.
Примечание. Далее слайд 15.
1_ https://www.precedenceresearch.com/regenerative-medicine-market «Regenerative Medicine Market (By Product: Gene Therapies, Cell Therapies, Tissue-Engineering, Small Molecules & Biologics; By Material: Synthetic material, Biologically derived material, Genetically Engineered Material, Pharmaceutical; By Application: Wound Care, Musculoskeletal, Ophthalmology, Oncology, Cardiovascular, Dermatology, Neurology, Others; By End User) — Global Industry Analysis, Market Size, Share, Growth, Trends, Regional Outlook and Forecasts 2024 — 2033»
2_ Global Organ Transplantation Market 2024–2033, https://www.custommarketinsights.com/report/organ-transplantation-market/
Слайд 15. Заработок на производстве оборудования
Важной частью проекта является разработка и сбор оборудования для перфузии, вплоть до гомеостатической системы способной поддерживать длительное сохранение головы. В конце первого этапа к такому оборудованию относятся системы способные перфузировать органы человека. Эти системы весьма универсальны. Пример, прибор компании Биософт М (1). С его помощью можно и перфузировать изолированный орган и сохранять органы в теле донора доставляя их к месту трансплантации и обеспечивать экстракорпоральное кровообращение во время различного типа операций.
Хотя доля перфузионных установок используемых для сохранения органов пока ещё не велика (2), однако отчет по мировому рынку перфузионных системах (2) показывает резкий рост использования этих установок на рынке, в том числе благодаря научно-техническому прогрессу. Для себя я решил ,что именно в эту область можно инвестировать, покупая акции таких компаний.
Примечание. Далее слайд 16.
1_ Биософт М, https://biosoft-m.ru/products/ex-stream
2_Отчет о мировом рынке перфузионных систем за 2024 год _https://www.researchandmarkets.com/reports/5866006/perfusion-systems-global-market-report + Объем мирового рынка перфузионных систем оценивался в 1,24 млрд долларов США в 2022 году и, как ожидается, вырастет с 1,29 млрд долларов США в 2023 году до 1,75 млрд долларов США к 2031 году, при этом среднегодовой темп роста составит 3,9% в прогнозируемый период (2024–2031 годы). https://www.skyquestt.com/report/perfusion-system-market#:~:text=Perfusion%20System%20Market%20Insights,period%20(2024%2D2031).
Слайд 16. Как ускорить разработку гомеостата для головы?
Мы не торопимся с разработкой гомеостатической системы для перфузии головы. Это сложная, затратная задача, без возможности побочного заработка до момента создания полнофункциональной системы. Я рассчитываю, что через 15-20 лет к этой задаче можно приступить, как раз для меня этот вопрос станет более актуальным. Но если у Вас нет времени и Вы хотите приступить к созданию такой системы немедленно, то Вы можете профинансировать создание КБ для моделирования и сбора таких установок. Это будет и хорошим подспорьем для первого этапа, так как такая установка будет оптимальна и для перфузии изолированных органов и и для скорости завершения первого этапа и для возможной монетизации проекта через создание перфузинных установок для медицины. Примерные затраты на работу простого КБ составят около 850 тысяч рублей в месяц.
Слайд 17. Выводы
1_ Происходит научная революция в области перфузии изолированных органов;
2_ Изолированных орган очень удобная мишень для большинства терапевтических вмешательств;
3_ Это оптимальная биологическая модель с точки зрения проверки методов омоложения, которая автоматически становится решением конкретной терапевтической задачи, — восстановление органа перед трансплантацией;
4_ Перфузионная лаборатория будет востребована на рынке проверки и выводы в клиническую практику технологий регенеративной медицины. Этот ранок заметно растёт и спрос на данные услуги увеличивается;
5_ Растёт рынок в области создание устройств для перфузии изолированных органов и особенно заметно увеличивается доля таких устройств среди других методов сохранения органов;
6_ Параллельно решается задача по разработке оборудования для сохранения изолированной головы, с целью продления жизни на фоне критической патологии тела.
Слайд 18. Спасибо за внимание!
Дополнительные слайды (ответы на вопросы)
Слайд Д1 — Пересадка дополнительной головы на живой носитель
С соединением сонных артерии и ярёмных вен, как делали китайцы на мышах (ссылка) . Или соединяя с аортой и нижней полой веной, как делал Дёмихов на собаках (ссылка). Модель на трупе человека описана тут.
Примечание
_1_ Первые значимые успехи в данной области были достигнуты еще 70 лет назад великим советским учёный Владимиром Петровичем Демиховым. Именного он в научной литературе известен как родоначальника современной мировой трансплантации сердца и легких и в 1960 году выпустил первое в мире руководство по трансплантологии [ссылка]. Всего за пятнадцать лет Демихов создал двадцать двухголовых собак. Максимальное выживание 29 дней (см. статью)
_2_ «Head Transplantation in Mouse Model« «Выживаемость до 6 месяцев» (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5116034/). См. видео.
Можно отметить, что в этом плане повезло аксолотлю. Пересаженная голова у них очень быстро восстанавливает двигательную активность не зависимо от нового тела (ссылка).
Слайд Д2 Пересадка головы взамен старой на живой носитель
Примечание
См. также, — «От гипотермии к цефалосоматическим анастомозам: наследие Роберта Уайта (1926–2010)«. «Доктор Роберт Дж. Уайт (1926–2010) был выдающимся нейрохирургом и специалистом по биоэтике, известным своими классическими работами в области гипотермии и новаторскими экспериментами по трансплантации головы млекопитающим. … Он перенес голову здоровой обезьяны на обезглавленное хирургическим путем тело обезьяны в условиях глубокой гипотермии, получив как лавры, так и критику.» Выживаемость до 36 часов (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5116034/).
китайские исследователи Head and Body Reconstruction: Mouse Model. Жили около 3 часов после операции.
Или подборку статей нейрохирурга Серхио Канаверо (статьи в пабмеде).