А.5.0 Общее
(1)
Текущие улучшения протоколов EVMP, особенно увеличение продолжительности консервации, проложили путь для ее более широкого применения, в частности, для восстановления и модификации больных органов, а также для терапии опухолей и инфекций и регенеративных подходов.
Эти подходы могут применяться не только в условиях аллогенной и ксеногенной трансплантации, но и в условиях аутологичной трансплантации, когда пациенты могут находиться на временной поддержке органов, пока больные органы лечатся ex vivo , а затем следует реимплантация вылеченного органа.
В дополнение к функциональной оценке, NMP представляет собой новый интерфейс для терапии
ex situ , поскольку фармакокинетика и фармакодинамика лекарств не должны изменяться под воздействием низкой температуры во время HMP. Что наиболее важно, NMP позволил значительно продлить время сохранения во всех типах органов: 24 часа в почке (
113 ), 1 неделя в печени ( 114 ), 3 дня в легких ( 115 ), 24 часа в сердце ( 116 ) EVMP. Длительное время сохранения, в свою очередь, дает возможность проводить терапии ex vivo , требующие длительного времени применения, включая генную терапию, биоинженерию и хирургию
ex vivo .
0
Продолжительность перфузии (таблица)
А.5.1 ПО ПАТОЛОГИИ
А.5.1.1 Технологии восстановления ИРП — ишемическое и реперфузионное повреждение (основная статья)
А.5.1.2. Борьба с инфекцией
1
Это особенно актуально для легких, поскольку тяжелые бактериальные инфекции легких являются одной из наиболее частых причин госпитальной смертности из-за сепсиса и системной недостаточности органов ( 128 ). Было охарактеризовано множество конкурирующих факторов у пациентов в критическом состоянии, препятствующих эффективному дозированию антимикробных препаратов, необходимому для устранения патогенов, включая повышенный или сниженный почечный кровоток, почечную и печеночную дисфункцию, изменение объема распределения и инициирование механических вспомогательных устройств, таких как непрерывная заместительная почечная терапия или экстракорпоральная мембранная оксигенация ( 129 ). Таким образом, высокие дозы антимикробных препаратов во время EVMP с последующей повторной трансплантацией могут обеспечить возможность достижения увеличенных внутриорганных доз антимикробных препаратов, избегая при этом системных побочных эффектов. Поразительно, что подвергание эксплантированных легких, инфицированных неизлечимой, полирезистентной псевдомонадой aeruginosa, воздействию высокой дозы колистина во время EVMP повысило общую выживаемость в модели аутотрансплантации легких свиньи ( 130 ). Следует отметить, что колистин, как было показано, вызывает огромные побочные эффекты, вызывая почечную и неврологическую токсичность при более высоких кумулятивных дозах, что ограничивает его эффективное применение in vivo ( 131 ). В соответствии с этим исследованием, высокая доза эмпирических антимикробных агентов, добавленных к перфузату EVMP легких маргинального донора, вызвала эффективное снижение микробной нагрузки ( 132 ), улучшение функции легких с повышенной оксигенацией, лучшим соответствием легких и снижением PVR ( 133 ). Более того, изоляция инфицированного органа от организма для лечения EVMP одновременно устраняет источник инфекции, ограничивающий септицемию и связанные с ней системные иммунные реакции, которые в противном случае были бы связаны с ускоренной полиорганной дисфункцией, сниженной эффективностью антимикробных препаратов и смертью ( 134 , 135 ). Для дальнейшего ослабления инфекционного поражения органов во время EVMP в настоящее время в доклинических и клинических испытаниях оцениваются новые клеточные терапии с участием мезенхимальных стволовых клеток (МСК). Таким образом, инстилляция МСК в трахею во время ЭВМП легких человека, поврежденных E. coli, увеличила бактериальный клиренс и снизила воспалительную инфильтрацию и продукцию провоспалительных цитокинов, одновременно улучшив клиренс альвеолярной жидкости ( 136 )
А.5.1.3. Тробоэмболия
1
Допуская изолированную высокодозную терапию без системного распределения тромболитических препаратов, EVMP может также продемонстрировать альтернативный подход к лечению хирургической легочной эмболэктомии у пациентов с крупномасштабной легочной эмболией и значительными противопоказаниями для фибринолиза. В поддержку недавний отчет о клиническом случае продемонстрировал осуществимость тромболизиса во время EVMP в донорском легком, затронутом диспергированной эмболизацией, с улучшенным paO
2 , динамическим соответствием и меньшим отеком легких, что позволяет провести последующую успешную трансплантацию ( 137 )
А.5.1.4. Опухоль
Химиотерапевтические препараты демонстрируют дозозависимую эффективность на опухолевых клетках при широком спектре типов рака. Так, например, химиотерапевтические препараты на основе платины, которые часто назначаются при мелкоклеточном раке легких, как было показано, достигают значительно более высокого уровня полного ответа, общей выживаемости и числа выживших в течение 2 лет при применении в высоких дозах, включая цисплатин и карбоплатин, в отличие от одного карбоплатина ( 143 ). Однако побочные эффекты, возникающие при высоких дозах химиотерапевтических схем, ограничивают их эффективность, тем самым ставя под угрозу результаты этой терапии ( 144–146 ) . В частности, дозы платины ограничены повреждением почек, возникающим в результате острого канальцевого некроза и апоптоза проксимальных канальцев ( 147 ) и токсичностью для печени из-за некроза гепатоцитов и перисинусоидального фиброза ( 148 ). Эти системные побочные эффекты можно было бы избежать во время EVMP, в то время как легкие могли бы выиграть от применения высокой дозы со значительно улучшенной терапевтической эффективностью, таким образом, предоставляя возможность для пациентов с раком на конечной стадии. В качестве доказательства концепции, высокая дозировка иринотекана с концентрацией в 20 раз более высокой (2000 мг/л), чем концентрация для системного применения, которая вызывает сильную нейтропению и желудочно-кишечную токсичность у пациентов ( 149 ), не вызывала лекарственно-зависимый реперфузионный отек или токсическое повреждение легочной паренхимы ( 150 ) ( Рисунок 2C ).
Более того, было показано, что микроокружение опухоли демонстрирует несбалансированный механизм старлинга в дополнение к повышенной проницаемости сосудов, а также неисправной лимфатической системе внутри опухолевой массы, что приводит к повышенному давлению интерстициальной жидкости опухоли (TIFP), что, в свою очередь, затрудняет распределение лекарств во многих опухолях. Значительное увеличение состава внеклеточного матрикса еще больше ухудшает доставку лекарств. Введение дополнительных лекарств в перфузионный раствор EVMP для снижения TIFP или усиления конвекции может позволить дополнительно улучшить химиотерапевтическую эффективность. Действительно, было показано, что ингибитор ангиотензина лозартан снижает выработку стромального коллагена и гиалуронана, тем самым снижая TIFP и приводя к увеличению сосудистой перфузии, потенцирующей химиотерапию ( 151 ). Более того, было обнаружено, что блокирование рецептора VEGF типа 3 снижает лимфатический дренаж, тем самым снижая TIFP и последующее удаление лекарств ( 152 , 153 ).
А.5.2. По типу воздействия
А.5.2.1Терапия препаратами Ultima-ratio
1
Поскольку EVMP обеспечивает изолированную перфузию ex vivo эксплантированных органов, он обеспечивает новый интерфейс для их лечения высокодозированными препаратами без иного существенного недостатка в виде системных побочных эффектов, ограничивающих дозу, что приводит к более эффективному терапевтическому успеху. В этом контексте EVMP был создан как терапевтическая платформа для назначения терапии ultima-ratio для отказавших органов у пациентов с иными неблагоприятными прогнозами и непереносимыми противопоказаниями для системного введения.
Это особенно актуально для легких, поскольку тяжелые бактериальные инфекции легких являются одной из наиболее частых причин госпитальной смертности из-за сепсиса и системной недостаточности органов ( 128 ). Было охарактеризовано множество конкурирующих факторов у пациентов в критическом состоянии, препятствующих эффективному дозированию антимикробных препаратов, необходимому для устранения патогенов, включая повышенный или сниженный почечный кровоток, почечную и печеночную дисфункцию, изменение объема распределения и инициирование механических вспомогательных устройств, таких как непрерывная заместительная почечная терапия или экстракорпоральная мембранная оксигенация ( 129 ). Таким образом, высокие дозы антимикробных препаратов во время EVMP с последующей повторной трансплантацией могут обеспечить возможность достижения увеличенных внутриорганных доз антимикробных препаратов, избегая при этом системных побочных эффектов. Поразительно, что подвергание эксплантированных легких, инфицированных неизлечимой, полирезистентной псевдомонадой aeruginosa, воздействию высокой дозы колистина во время EVMP повысило общую выживаемость в модели аутотрансплантации легких свиньи ( 130 ). Следует отметить, что колистин, как было показано, вызывает огромные побочные эффекты, вызывая почечную и неврологическую токсичность при более высоких кумулятивных дозах, что ограничивает его эффективное применение in vivo ( 131 ). В соответствии с этим исследованием, высокая доза эмпирических антимикробных агентов, добавленных к перфузату EVMP легких маргинального донора, вызвала эффективное снижение микробной нагрузки ( 132 ), улучшение функции легких с повышенной оксигенацией, лучшим соответствием легких и снижением PVR ( 133 ).
Допуская изолированную высокодозную терапию без системного распределения тромболитических препаратов, EVMP может также продемонстрировать альтернативный подход к лечению хирургической легочной эмболэктомии у пациентов с крупномасштабной легочной эмболией и значительными противопоказаниями для фибринолиза. В поддержку недавний отчет о клиническом случае продемонстрировал осуществимость тромболизиса во время EVMP в донорском легком, затронутом диспергированной эмболизацией, с улучшенным paO
2 , динамическим соответствием и меньшим отеком легких, что позволяет провести последующую успешную трансплантацию ( 137 )
Повышение эффективности химиотерапии за счет увеличения доз препаратов
Химиотерапевтические препараты демонстрируют дозозависимую эффективность на опухолевых клетках при широком спектре типов рака. Так, например, химиотерапевтические препараты на основе платины, которые часто назначаются при мелкоклеточном раке легких, как было показано, достигают значительно более высокого уровня полного ответа, общей выживаемости и числа выживших в течение 2 лет при применении в высоких дозах, включая цисплатин и карбоплатин, в отличие от одного карбоплатина ( 143 ). Однако побочные эффекты, возникающие при высоких дозах химиотерапевтических схем, ограничивают их эффективность, тем самым ставя под угрозу результаты этой терапии ( 144–146 ) . В частности, дозы платины ограничены повреждением почек, возникающим в результате острого канальцевого некроза и апоптоза проксимальных канальцев ( 147 ) и токсичностью для печени из-за некроза гепатоцитов и перисинусоидального фиброза ( 148 ). Эти системные побочные эффекты можно было бы избежать во время EVMP, в то время как легкие могли бы выиграть от применения высокой дозы со значительно улучшенной терапевтической эффективностью, таким образом, предоставляя возможность для пациентов с раком на конечной стадии. В качестве доказательства концепции, высокая дозировка иринотекана с концентрацией в 20 раз более высокой (2000 мг/л), чем концентрация для системного применения, которая вызывает сильную нейтропению и желудочно-кишечную токсичность у пациентов ( 149 ), не вызывала лекарственно-зависимый реперфузионный отек или токсическое повреждение легочной паренхимы ( 150 )
А.5.2.2 Наночастициы и системы доставки
1
недавний отчет продемонстрировал использование анти-CD31 для улучшения доставки наночастиц в эксплантированный эндотелий человеческой почки во время EVMP, которые могут служить депо для долгосрочного высвобождения препарата, обеспечивая продолжение органоспецифической терапии после реимплантации ( 139 ).
А.5.2.3. Генотерапия
1.
EVMP может увеличить потенциал новых генных терапий. Хотя они были одобрены FDA в течение последнего десятилетия, они связаны со значительным экономическим бременем, часто требуя многократного применения из-за недостаточной доставки ( 140 , 141 ). Здесь EVMP может поддерживать уровни препарата путем изолированной перфузии целевого органа без системного распределения препарата, что значительно снизит затраты и может привести к более оптимизированному терапевтическому эффекту. Одновременно с этим препараты, показавшие многообещающие эффекты, но клиническое применение которых было затруднено из-за системных побочных эффектов ( 142 ), могут найти новое применение благодаря EVMP, щадящему системное воздействие.