Could an old brain be made young again?
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9805624
Первое возражение.
Замена тела ничего не даст, так как мозг всё равно стареет.
Ответ
1_ Возраст связанные заболевания сердечно сосудистой системы, почек, печени, кишечника, разные виды раков, т.е. 90% проблем, ведущих к смерти на фоне старения, будут решены простой заменой тела.
2_ Стареющее тело посылает в головной мозг сигнальные молекулы, ведущие к нейродегенеративным процессам: а) В нейронах есть иммунные рецепторы, которые связываются с иммунно-активными лигандами появляющимися на фоне стареющего тела и в результате активации этих рецепторов: «В стареющем мозге иммунные рецепторы суперсемейства Ig, TLR и рецепторы комплемента способствуют устранению синапсов, нейродегенерации и нейровоспалению. … » см. «Иммунные рецепторы и старение мозга» https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38299364/ . б) «Однократное переливание старой крови вызывает признаки старения у молодых мышей в течение нескольких дней, а простое разбавление крови старых мышей физиологическим буфером, содержащим 5% альбумина, вызывает омоложение во многих тканях, указывая на существование циркулирующих факторов, которые способствовать процессу старения. (…)Теоретически нейтрализация этих факторов может иметь мощный эффект против старения (…)» https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422013770?via%3Dihub в) Старение сердца ведёт к нейродегенеративным заболеваниям: «Все большее число доклинических и клинических исследований подтверждают причинно-следственную связь между заболеваниями сердца и головного мозга. Кардиогенная деменция — это когнитивное нарушение, вызванное сердечной дисфункцией, которому уделяется все больше внимания исследователей.» https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38327496/ г) Болезни печени ведут к нейродегенеративным заболеваниям: «»Когнитивные нарушения, позиционируемые как промежуточная стадия между нормальным процессом старения и началом деменции, проявляются как серьезная проблема, связанная с этим заболеванием печени. Результаты исследований подчеркивают наличие нарушения исполнительной функции и глобального снижения когнитивных способностей у людей, у которых выявлен риск прогрессирования фиброза печени». https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38282346/ д) Состав крови и лимфы оказывает серьёзное влияние на старение мозга. «Роль B-клеток как фактора в развитие нейродегенерации и нейрозащиты. «Злоумышленники или защитники: многогранная роль В-клеток при заболеваниях ЦНС» https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38269112/
3. Молодое тело оказывает мощное омолаживающее воздействие на мозг: а) «Эксперименты с гетерохронным парабиозом, сопровождаемые обширной транскриптомикой отдельных клеток, подтвердили способность молодой крови омолаживать множество тканей». https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422013770?via%3Dihub
б) Факторы циркуляции молодой крови как потенциальные терапевтические средства при возрастных нейродегенеративных и нейрососудистых заболеваниях. «Недавние исследования гетерохронного парабиоза на животных (метод объединения кровообращения двух животных) показали, что молодая кровь оказывает мощное омолаживающее действие на старение мозга» https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31400495/ + «гетерохронный парабиоз (при котором состав крови изменяется за счет соединения систем кровообращения молодых и старых животных) могут частично противодействовать возрастная потеря пластичности стареющей ЦНС. » https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4301186/ + «Нейродегенеративные заболевания представляют собой разрушительную группу состояний, которые вызывают прогрессирующую потерю целостности нейронов, влияя на когнитивные и двигательные функции у постоянно растущего числа пожилых людей. Попытки замедлить развитие нейродегенеративных заболеваний не увенчались успехом в клинике; однако новый терапевтический подход может быть основан на классических вмешательствах, таких как ограничение калорий, физические упражнения и парабиоз.» https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28815019/
4. Можно ещё порассуждать, действительно ли нейроны стареют с обычной скоростью или во многом их старение обусловлено старением окружающих клеток и организма целиком? Есть хороший обзор, — «Клеточное старение при старении мозга и нейродегенерации» — https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163723003008?via%3Dihub в мозге пять основных типов клеток: нейроны, микроглия, астроциты, олигодендроциты и эндотелиальные клетки сосудов. Нейроны — это постмитотические клетки, составляющие примерно половину клеток головного мозга и играющие решающую роль в когнитивных и двигательных функциях. Поскольку нейроны уже находятся в состоянии терминальной остановки роста, потерю пролиферации нельзя использовать как признак, связанный со старением. По сути, старение нейронов очень сильно зависит от стареющего окружения, но насколько быстро нейроны стареют сами по себе? Скорее всего почти не стареют, прежде всего за счёт того, что проявляют высокий потенциал к восстановлению и не делятся. Остальные типы клеток уже имеют более выраженный фенотип старения. Как указывается в статье, — «Поразительно, но уничтожение этих клеток вызывало усиленную пролиферацию нейронов, открывая интригующие перспективы уменьшения возрастной потери нейронов». Так же есть перспективные подходы и в борьбе со старением нейральных клеток-предшественников, необходимых для восстановления клеточного пула, например, утраченного на фоне старения или терапии уничтожающей постаревшие клетки, — «… препарат ER272, известный своей способностью усиливать нейрогенез в гиппокампе взрослого человека, представляет собой интригующую перспективу. Введение этого препарата мышам SAMP8 включает высвобождение TGFα посредством активации PKCα, что потенциально способствует восстановлению ниши NPC» ( см. в том же обзоре).
5. Если уже развились нейродегенеративные заболевания, заработали порочные круги паталогического процесса, то это серьёзная проблема и может быть противопоказанием к пересадке головы. Сдаваться и тут не стоит, терапии разрабатываются. Хотя сейчас есть достаточно точные эпигенетические часы старения мозга (см. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7805794/), но часы можно сбросить, без потери дифференцированности клеток : «По мере взросления людей наблюдается снижение уровня триметилирования гистона-3 по лизину 9 (H3K9me3) [ 19 ]. Следовательно, исследование показало, что снижение активности метилтрансферазы, ответственной за модификацию H3, приводит к снижению уровней H3K9me3, тем самым инициируя процесс клеточного старения [ 20 ]. Действительно, экспериментальные данные показывают, что временная экспрессия факторов ядерного репрограммирования в фибробластах, эндотелиальных клетках и мышечной ткани, полученных от старых мышей и людей, может восстанавливать уровни H3K9me3. Это восстановление, которому способствует экспрессия мРНК, приводит к быстрому и повсеместному замедлению клеточного старения. Это влечет за собой сброс эпигенетических часов, снижение воспалительного профиля в хондроцитах и возрождение юношеских регенеративных реакций в мышечных стволовых клетках старых мышей и человека, и все это без изменения клеточной идентичности [ 21 ].» https://www.imrpress.com/journal/JIN/23/1/10.31083/j.jin2301013/htm
Вывод.
Уменьшение скорости старения мозга мы получим за счёт снижения токсичного воздействия стареющего тела, за счёт омолаживающего действия нового тела и соответствующей терапии. Проблемы будут, но их будет на 90% меньше, чем если бы мы хотели бороться со старением во всём теле.
— Известно явление парабиоза, когда молодой организм омолаживающе действует на старый, в том числе и помогает при нейродегенеративных заболеваниях https://www.nature.com/articles/s43587-023-00451-9
«гетерохронный парабиоз (при котором состав крови изменяется за счет соединения систем кровообращения молодых и старых животных) могут частично противодействовать возрастная потеря пластичности стареющей ЦНС. »
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4301186/
«Нейродегенеративные заболевания представляют собой разрушительную группу состояний, которые вызывают прогрессирующую потерю целостности нейронов, влияя на когнитивные и двигательные функции у постоянно растущего числа пожилых людей. Попытки замедлить развитие нейродегенеративных заболеваний не увенчались успехом в клинике; однако новый терапевтический подход может быть основан на классических вмешательствах, таких как ограничение калорий, физические упражнения и парабиоз.»
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28815019/
П.С. В каком виде Вы бы приняли этот аргумент? Я вроде постарался весьма расплывчато высказаться.
—
Факторы циркуляции молодой крови как потенциальные терапевтические средства при возрастных нейродегенеративных и нейрососудистых заболеваниях. «Недавние исследования гетерохронного парабиоза на животных (метод объединения кровообращения двух животных) показали, что молодая кровь оказывает мощное омолаживающее действие на старение мозга»
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31400495/
«Все большее число доклинических и клинических исследований подтверждают причинно-следственную связь между заболеваниями сердца и головного мозга. Кардиогенная деменция — это когнитивное нарушение, вызванное сердечной дисфункцией, которому уделяется все больше внимания исследователей. » https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38327496/
Иммунные рецепторы и старение мозга», То в нейронах есть иммунные рецепторы, которые связываются с иммунно-активными лигандами появляющимися на фоне стареющего мозга (а возможно всего организма) и в результате активации этих рецепторов: «В стареющем мозге иммунные рецепторы суперсемейства Ig, TLR и рецепторы комплемента способствуют устранению синапсов, нейродегенерации и нейровоспалению. … » https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38299364/
Про сброс эпигенетических часов без потери дифференцированности клеток : «По мере взросления людей наблюдается снижение уровня триметилирования гистона-3 по лизину 9 (H3K9me3) [ 19 ]. Следовательно, исследование показало, что снижение активности метилтрансферазы, ответственной за модификацию H3, приводит к снижению уровней H3K9me3, тем самым инициируя процесс клеточного старения [ 20 ]. Действительно, экспериментальные данные показывают, что временная экспрессия факторов ядерного репрограммирования в фибробластах, эндотелиальных клетках и мышечной ткани, полученных от старых мышей и людей, может восстанавливать уровни H3K9me3. Это восстановление, которому способствует экспрессия мРНК, приводит к быстрому и повсеместному замедлению клеточного старения. Это влечет за собой сброс эпигенетических часов, снижение воспалительного профиля в хондроцитах и возрождение юношеских регенеративных реакций в мышечных стволовых клетках старых мышей и человека, и все это без изменения клеточной идентичности [ 21 ].» https://www.imrpress.com/journal/JIN/23/1/10.31083/j.jin2301013/htm
«Когнитивные нарушения, позиционируемые как промежуточная стадия между нормальным процессом старения и началом деменции, проявляются как серьезная проблема, связанная с этим заболеванием печени. Результаты исследований подчеркивают наличие нарушения исполнительной функции и глобального снижения когнитивных способностей у людей, у которых выявлен риск прогрессирования фиброза печени. » https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38282346/
Роль B-клеток как фактора в развитие нейродегенерации и нейрозащиты. «Злоумышленники или защитники: многогранная роль В-клеток при заболеваниях ЦНС» https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38269112/
«Однократное переливание старой крови вызывает признаки старения у молодых мышей в течение нескольких дней, 72 а простое разбавление крови старых мышей физиологическим буфером, содержащим 5% альбумина, вызывает омоложение во многих тканях, 71 указывая на существование циркулирующих факторов, которые способствовать процессу старения. (…)Теоретически нейтрализация этих факторов может иметь мощный эффект против старения (…) Эксперименты с гетерохронным парабиозом, сопровождаемые обширной транскриптомикой отдельных клеток, подтвердили способность молодой крови омолаживать множество тканей 74 «. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422013770?via%3Dihub
читаю обзор о том как стареют различные клетки мозга. Как я понял, загадочнее всего с нейронами, их старение сильно зависит от их клеточного окружения. Для остальных клеток более понятно со старением, хотя не всегда наблюдается классическая картина. При этом их значительно проще восстановить, потому легче стареющие клетки просто уничтожать и даже указывается такое наблюдение относительного одного из подтипов клеток. «Поразительно, но уничтожение этих клеток вызывало усиленную пролиферацию нейронов, открывая интригующие перспективы уменьшения возрастной потери нейронов. » https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163723003008?via%3Dihub
—
везикулы
Везикулы от молодого тела могут оказывать омолаживающее действие.
_Органоиды головного мозга человека собирают функционально интегрированные двусторонние глазные везикулы. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590921002952
_Экзосомы при трансплантации: роль в отторжении аллотрансплантата, диагностический биомаркер и терапевтический потенциал https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37100379/
_ Старый организм производит огромную массу экзосом, которые повреждают организм. Сколько надо добавить «молодых» экзосом чтобы снизить пагубное воздействие экзосом от старого организма? Новое тело, совсем проблемами иммунологи, это в том числе и фабрика «молодых» экзосом в огромном количестве. В качестве дополнения: «Таким образом, ЭВ, секретируемые клетками в старом или патологическом состоянии, могут иметь пагубные последствия для клеток-реципиентов, в то время как ЭВ, секретируемые молодыми или здоровыми клетками, могут способствовать функциональному улучшению. » https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34632314/
_ О том что что экзосомы легко преодолевают ГЭБ: «Экзосомы, полученные из мезенхимальных стволовых клеток костного мозга (BMSC-Exos), в последние годы стали горячей темой исследований при лечении заболеваний ЦНС из-за их превосходной гистосовместимости, низкой иммуногенности, легкости пересечения ГЭБ » https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38393450/ или » Более того, экзосомы обладают замечательной способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер, что делает их мощными носителями для терапевтической доставки. » https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38398214/
разное
Повешу сюда, чтобы самому не забыть прочесть https://biomolecula.ru/articles/molchanie-neironov-shokiruiushchaia-pravda-o-diete-glialnykh-kletok
_
Когнитивные изменения с возрастом
Как могло случиться, что некоторые 78-летние люди могут вспомнить воспоминания о двадцатилетнем возрасте, а другие не могут вспомнить имя своего внука? Существует множество доказательств того, что изменения в структуре и функциях мозга тесно связаны с изменениями когнитивных функций. Чтобы понять снижение когнитивных функций, связанное со старением, важно изучить взаимосвязь между мозгом и когнитивными способностями. В этом разделе будет представлен обзор когнитивных функций мозга и обсуждено снижение когнитивных функций.
Уровень заболеваемости деменцией и болезнью Альцгеймера в США
_ How Does Age Change How You Learn? https://www.scotthyoung.com/blog/2020/02/24/age-learning/
_
Технология позволяет выращивать клетки мозга на заказ
Ученые из Германии разработали гидрогелевую среду, которая направляет дифференцировку нервных стволовых клеток по определенному пути — можно получить на выходе нейроны, астроциты или олигодендроциты. Новые клеточные культуры можно использовать в терапии многих заболеваний от деменции до инсульта.
биомаркеры
A new cognitive clock matching phenotypic and epigenetic ages