_1 создания иммунотолерантности, чтобы эффективно противодействовать как пожизненному приему иммунодепрессантов, так и риску хронического отторжения. Один из подходов был сосредоточен на генетической модификации комплекса MHC и минорных антигенов гистосовместимости (mHag) сосудистого эндотелия. Примечательно, что введение коротких РНК-шпильки56, нацеленных на транскрипты бета-2-микроглобулина и трансактиватора класса II , с использованием лентивирусных векторов во время EVMP приводило к длительному подавлению комплекса MHC I и II, не влияя на жизнеспособность клеток или целостность тканей ( 187-189 ). В другом подходе использовались аденовирусные векторы для индукции экспрессии IL-10 в донорских легких с целью предотвращения развития первичной дисфункции трансплантата в модели выживания крупных животных. Действительно, было показано, что этот подход безопасен, улучшает функцию легких и имеет иммунологическое преимущество как в отношении врожденных, так и адаптивных иммунных реакций ( 190 ).
_2 и ферментативную конверсию дискордантных антигенов [ 92 ].
_6_ Регуляторные Т-клетки (Treg) в настоящее время используются для подавления иммунных ответов и повышения толерантности к антигенам в клинической практике ( 18 ). Кроме того, в клинических испытаниях исследуются множественные клетки-супрессоры, включая регуляторные макрофаги, толерогенные дендритные клетки (DCtols) и мезенхимальные стромальные клетки (МСК) ( 16 ). Более того, Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором (CAR) стала мощным терапевтическим подходом для достижения долгосрочной выживаемости трансплантата. Недавние исследования показали, что технология CAR может успешно применяться для создания Treg-клеток на основе донорских молекул HLA и может преодолеть ограничения существующих протоколов обогащения Treg на основе повторяющейся стимуляции аллоантигеном ( 19 ). К сожалению, эти терапевтические клетки обычно не могут поддерживать намеченную функцию для эффективного формирования толерантности при трансплантации паренхиматозных органов ( 16 ). Усиление эффекторной функции терапевтических клеток с помощью редактирования генома на основе CRISPR/Cas9 — потенциальное решение ( 20–22 ) . Однако текущие исследования выявили ограниченные генетические мишени, которые могут эффективно регулировать иммунные клетки при трансплантации ( 23 ).
_6 Более того, используя редактирование генов CRISPR, Schrepfer et al. удалили молекулы MHC I и II и вставили CD47 в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК) мыши и человека, чтобы создать гипоиммуногенные иПСК, которые сохраняют свой потенциал плюрипотентных стволовых клеток и способность к дифференцировке ( 232 ). У аллогенных реципиентов, полностью не совпадающих по MHC, эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки и кардиомиоциты, созданные из гипоиммуногенных ИПСК мыши или человека, надежно избегали иммунного отторжения и выживали в течение длительного времени, не нуждаясь в лечении ( 232 ). Эти данные позволяют предположить возможность создания гипоиммуногенных клеточных трансплантатов для будущей универсальной трансплантации.