_1 Возможность сохранения твердых органов в перфузируемой физиологической среде открывает новую область для доклинических исследований, подобных in vivo , с потенциалом ускорения клинического перехода к новым терапевтическим подходам. Таким образом, был разработан большой выбор животных моделей ЭВМП почек, печени и органов грудной клетки, что одновременно облегчает исследование терапевтических схем для различных моделей заболеваний. Однако многочисленные различия, например, между моделями перфузии на грызунах и людях, ограничивают трансляционную значимость этих исследований из-за более низкого перфузионного потока EVMP в моделях на крысах ( 204 ) и гиперчувствительности к перфузионным растворам на основе декстрана, чего не происходит у людей ( 205). ). Более того, широкий спектр заболеваний, в частности, различные модели злокачественных опухолей на животных, все еще не могут быть переносимы из-за сильной гетерогенности туморогенеза ( 206 ).
Напротив, использование органов умерших пациентов дает возможность протестировать новые фармакотерапевтические методы лечения на соответствующих моделях заболеваний человека и позволяет более точно прогнозировать эффективность терапии по сравнению с моделями на животных.
Например, для легких острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) представляет собой острую опасную для жизни патологию, часто возникающую в результате тяжелой инфекции, которая быстро развивается и приводит к высокой смертности больных ( 207 ). Достижения в области клинической помощи значительно улучшили исходы ОРДС ( 208 ); однако подходящей фармакотерапии не появилось. Широкий спектр противовоспалительных агентов (например, кортикостероиды, простагландины, н-ацетилцистеин) дал многообещающие результаты как на моделях грызунов, так и на крупных животных, однако без трансляционной значимости, поскольку клинические испытания не смогли добиться значительной пользы для пациентов ( 209 ). Напротив, в недавнем исследовании EVMP применяли на донорских легких человека, которые были неприемлемы для трансплантации, чтобы успешно создать модель повреждения легких, вызванного эндотоксемией, путем инстилляции липополисахарида (ЛПС) в легочную артерию ( 210 ). Этот подход, точно отражающий клинические условия, привел к сильному цитокиновому ответу, а также к снижению содержания кислорода в легочных венах в течение пяти часов, как это наблюдается при ОРДС. Подтверждение концепции ранних фармакологических исследований с использованием EVMP, оценка новой небольшой молекулы BC1215, которая подавляет передачу сигналов NF-κB, в модели ОРДС привела к снижению индукции IL-1, IL-6 и IL-10, измеренного с помощью ELISA. БАЛФ. Кроме того, секвенирование РНК показало, что введение BC1215 после воздействия LPS значительно притупляет транскрипционный ответ NF-κB и сохраняет венозное парциальное давление кислорода ( 210 ).
Помимо оценки эффективности фармакотерапии, EVMP может также поддержать клинические исследования фазы 1 и 2, позволяющие определить органоспецифичные побочные эффекты, которые имеют решающее значение для клинического перехода. Например, обычно используемые модели на животных для проверки гепатотоксичности новых лекарств демонстрируют значительные различия с человеческими условиями из-за различий в метаболизме лекарств и в основном однородных экологических и генетических условий у инбредных линий животных. Напротив, модель EVMP, исследующая влияние повреждения печени, вызванного ацетаминофеном, использовала ткань печени человека из частичных резекций печени для имитации клинических условий. Примечательно, что система EVMP позволяла ежечасно брать образцы перфузата и оценивать в реальном времени клинические параметры, демонстрирующие нарушение функции печени во время отравления APAP, с более низким потреблением глюкозы и скоростью производства лактата при сохраненной способности синтеза гепатоцитов ( 211 ). Следует отметить, что оценка функции печени по клиренсу индоцианина зеленого выявила стабильную гепатоцеллюлярную функцию в течение всего периода перфузии, что указывает на клинически значимую ситуацию ( 211 ).
Наконец, использование моделей EVMP для инициирования клинических испытаний может снизить этическое бремя тестирования новых фармакологических препаратов, тем самым ускоряя переход многообещающих кандидатов в клиники ( рис. 1H ).